醫(yī)學(xué)院杜洋團(tuán)隊(duì)在Cell等期刊持續(xù)性發(fā)表神經(jīng)精神疾病研究成果

2025-12-10 科研進(jìn)展

近來(lái)，香港中文大學(xué)（深圳）醫(yī)學(xué)院杜洋教授團(tuán)隊(duì)依托科比爾卡創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)研究院和新醫(yī)學(xué)研究院等平臺(tái)，針對(duì)大腦神經(jīng)系統(tǒng)中的重要GPCR進(jìn)行了深入研究，成果以通訊或共通訊作者身份發(fā)表在Cell, Cell Research, Cell Reports(2X), PLOS Biology(3X), Acta Pharmaceutica Sinica B, PNAS和Communications Biology等國(guó)際一流期刊。

這些高質(zhì)量成果為靶向藥物開(kāi)發(fā)和神經(jīng)疾病診療提供了新的思路和可能路徑，增強(qiáng)了香港中文大學(xué)（深圳）在粵港澳大灣區(qū)乃至國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥大健康領(lǐng)域發(fā)展的積極勢(shì)頭和競(jìng)爭(zhēng)力，期待在廣東省高校神經(jīng)診療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和港中深-亞輝龍神經(jīng)診療聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室等支持合作下，更深入圍繞臨床前和臨床階段診療開(kāi)發(fā)取得突破。

本文將簡(jiǎn)要介紹杜教授團(tuán)隊(duì)今年來(lái)圍繞重要的神經(jīng)精神疾病機(jī)制研究和創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)等方面取得的一系列代表性成果。

一、老年癡呆癥的潛力新療法：圍繞人源膽囊收縮素受體的偏向性信號(hào)調(diào)控

阿爾茨海默?。?/span>AD）是一種以記憶衰退和認(rèn)知障礙為主的神經(jīng)退行性疾病，全球發(fā)病率不斷上升，現(xiàn)有藥物雖可改善癥狀但無(wú)法阻止病程進(jìn)展，且抗Aβ抗體存在副作用。膽囊收縮素（CCK)是大腦中最豐富的神經(jīng)肽之一，分布在新皮層、杏仁核、丘腦、海馬和內(nèi)嗅皮層（EC)中，通過(guò)激活B型膽囊收縮素受體（CCKBR）在神經(jīng)傳遞和高級(jí)腦功能調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括情緒調(diào)節(jié)、學(xué)習(xí)記憶形成以及焦慮與恐懼反應(yīng)等。研究顯示，外源性硫酸化CCK8（CCK8s）可改善老年大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，提示靶向CCKBR有望成為AD治療的新策略。

近日，杜洋教授課題組聯(lián)合北京大學(xué)/山東大學(xué)孫金鵬教授等合作團(tuán)隊(duì)，以共同通訊作者身份在Cell期刊發(fā)表了研究論文——“Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer's disease treatment”?？票葼柨ㄑ芯吭翰┦亢蟾蕩焹x為并列第一作者。

研究圍繞“CCKBR不同G蛋白通路選擇性激活如何影響阿爾茨海默病進(jìn)程及偏向性激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)”開(kāi)展系統(tǒng)研究。通過(guò)AD模型與臨床腦脊液樣本分析發(fā)現(xiàn)，隨著病程加重，內(nèi)源性CCK信號(hào)下降，CCKBR呈補(bǔ)償性上調(diào)，但激活Gq通路的能力減弱而Gi信號(hào)增強(qiáng)，提示Gq缺失可能加劇病理進(jìn)展。進(jìn)一步解析CCK8s-CCKBR與Gs/Gq/Gi三類(lèi)復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，構(gòu)建了受體偏向性信號(hào)的結(jié)構(gòu)-功能圖譜。在此基礎(chǔ)上成功設(shè)計(jì)獲得Gi偏向性激動(dòng)劑z-44及Gq偏向性激動(dòng)劑3r1，并證實(shí)3r1具備更優(yōu)的腦通透性和藥代動(dòng)力學(xué)特性。在5×FAD小鼠中3r1顯著改善認(rèn)知能力、降低Aβ沉積，并增強(qiáng)LTP。機(jī)制研究表明，3r1通過(guò)激活CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10信號(hào)軸促進(jìn)非淀粉樣蛋白途徑加工，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。該研究揭示了以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的偏向性藥物設(shè)計(jì)策略，為精準(zhǔn)干預(yù)神經(jīng)退行性疾病提供了全新策略與候選藥物。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.034?

?

二、人源生長(zhǎng)抑素受體配體識(shí)別機(jī)制助力神經(jīng)內(nèi)分泌疾病藥物設(shè)計(jì)

生長(zhǎng)抑素受體1（SSTR1）廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、免疫應(yīng)答及細(xì)胞代謝中發(fā)揮重要作用。然而，現(xiàn)有藥物對(duì)其選擇性差、親和力低，制約了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等疾病的精準(zhǔn)治療?；?/span>SSTR1的重要生理、病理功能，杜洋教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合葉德全教授團(tuán)隊(duì)等，在Acta Pharmaceutica Sinica B期刊發(fā)表了最新的研究成果——“Structural Insights into the Binding Modes of Lanreotide and Pasireotide with Somatostatin Receptor 1”?？票葼柨ㄑ芯吭翰┦可诱\(chéng)、研究員廖綺文、博士后甘師儀為并列第一作者。

本研究首次解析SSTR1分別與蘭瑞肽（Lan）和帕瑞肽（Pas）的高分辨率復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示其獨(dú)特的配體識(shí)別與激活機(jī)制。兩種藥物均通過(guò)賴(lài)氨酸與受體的D137和Y313形成“雙錨定”極性作用，同時(shí)色氨酸嵌入由L114、F223等構(gòu)成的疏水口袋，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定結(jié)合。突變實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了關(guān)鍵殘基（如M141、Q291）在配體結(jié)合與受體選擇性中的重要作用。結(jié)合分子模擬分析，系統(tǒng)闡明了SSTR1對(duì)不同生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物的結(jié)合差異，為新一代具高親和力和選擇性的靶向藥物設(shè)計(jì)提供了精準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)模板。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.03.043?

?

三、人源羥基羧酸受體在神經(jīng)炎癥與退行性疾病中的選擇性調(diào)控機(jī)制

羥基羧酸受體HCAR屬于A類(lèi)GPCR家族，是人體內(nèi)重要的代謝物感應(yīng)受體，是治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病、多發(fā)性神經(jīng)硬化癥的重要靶點(diǎn)。HCAR家族包括三個(gè)受體成員，HCAR1為乳酸激活的Gi偶聯(lián)GPCR，在神經(jīng)系統(tǒng)中通過(guò)抑制cAMP信號(hào)介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)并調(diào)控腦血管生成；HCAR2被煙酸激活后能夠調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能與活性，降低阿爾茨海默病的發(fā)生率； HCAR3的內(nèi)源性配體為3-羥基辛酸，激活后通過(guò)抗炎信號(hào)通路調(diào)控神經(jīng)免疫微環(huán)境，可能在阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化等神經(jīng)炎癥性疾病中發(fā)揮潛在的保護(hù)作用。HCAR家族三個(gè)成員中HCAR2的結(jié)構(gòu)和功能已有多篇文章報(bào)導(dǎo)，而HCAR1和HCAR3配體激活和選擇性的結(jié)構(gòu)機(jī)理尚不明確。

杜洋教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合竺立哲教授團(tuán)隊(duì)等，以共同通訊身份在PLOS Biology雜志背靠背發(fā)表了兩項(xiàng)研究成果——“Structures of G-protein coupled receptor HCAR1 in complex with Gi1 protein reveal the mechanistic basis for ligand recognition and agonist selectivity”和“Structures of G-protein coupled receptor HCAR3 in complex with selective agonists reveal the basis for ligand recognition and selectivity”?？票葼柨ㄑ芯吭翰┦亢笈琐巍⑷~芳，博士生張芷藝、寧沛若、張炳皓為第一作者。

研究解析了HCAR1–Gi和HCAR3-Gi復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，闡明配體識(shí)別與受體激活機(jī)制，揭示了配體在HCAR1/HCAR2和HCAR3/HCAR2之間選擇性的關(guān)鍵殘基，闡述了配體口袋差異如何影響配體選擇性。這兩項(xiàng)研究為設(shè)計(jì)低副作用的靶向神經(jīng)相關(guān)疾病的藥物提供了堅(jiān)實(shí)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003126?

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003480?

?

四、人源促乳素釋放肽受體在神經(jīng)焦慮與疼痛調(diào)節(jié)的G蛋白激活機(jī)制

促乳素釋放肽受體（PrRPR）主要分布于孤束核、下丘腦等中樞神經(jīng)核團(tuán)，深度參與攝食行為與能量平衡調(diào)控，同時(shí)與應(yīng)激反應(yīng)、焦慮樣行為、睡眠節(jié)律密切相關(guān)，并在痛覺(jué)感知中發(fā)揮重要作用，尤其對(duì)阿片系統(tǒng)具有負(fù)向調(diào)節(jié)效應(yīng)。

杜洋教授、陳耕研究員聯(lián)合英國(guó)華威大學(xué)/濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院陳京教授，以共同通訊作者身份在Cell Reports雜志發(fā)表了最新的研究成果——“Structural insights into prolactin-releasing peptide receptor signaling and G-protein coupling selectivity”。香港中文大學(xué)（深圳）醫(yī)學(xué)院博士生吳張松、邱晨、劉一鳴為并列第一作者。

團(tuán)隊(duì)利用冷凍電鏡首次解析了促乳素釋放肽受體（PrRPR）在內(nèi)源性配體PrRP31激活下分別偶聯(lián)Gq和Gi蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，表明PrRPR不僅能介導(dǎo)經(jīng)典的Gq/11信號(hào)通路，也可耦聯(lián)Gi/o途徑。結(jié)構(gòu)分析揭示配體PrRP31呈倒鉤狀嵌入受體口袋，配體C端的RF-酰胺基團(tuán)和受體殘基形成關(guān)鍵的氫鍵與疏水作用，這些關(guān)鍵相互作用在RF-酰胺肽受體（包括QRFPR和KISS1R等）中保守，是受體識(shí)別與活化的核心決定因素。此外，研究發(fā)現(xiàn)α5螺旋末端殘基差異和ICL2/ICL3構(gòu)象差異是PrRPR偏向Gq而不是Gi耦聯(lián)的結(jié)構(gòu)原因。該成果不僅豐富了RF-酰胺受體識(shí)別機(jī)制的理解，也為代謝調(diào)控、疼痛調(diào)節(jié)等相關(guān)疾病精準(zhǔn)干預(yù)提供了結(jié)構(gòu)依據(jù)與潛在藥物設(shè)計(jì)策略。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115337?

?

?

更多相關(guān)代表性成果鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41422-023-00919-8?

https://doi.org/10.1038/s42003-024-06056-1?

https://doi.org/10.1073/pnas.2414544121?

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002838?

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114895?

?

通訊作者簡(jiǎn)介

香港中文大學(xué)（深圳）科比爾卡創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)研究院研究員、新醫(yī)學(xué)研究院院長(zhǎng)、醫(yī)學(xué)院助理院長(zhǎng)、校長(zhǎng)學(xué)者，北京協(xié)和醫(yī)院客座教授，英國(guó)皇家醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)士，國(guó)家級(jí)人才、深圳市高層次人才?，F(xiàn)擔(dān)任廣東省神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、港中深-亞輝龍神經(jīng)診療聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室主任、中華醫(yī)學(xué)會(huì)航海醫(yī)學(xué)分會(huì)轉(zhuǎn)化副主委和骨質(zhì)疏松分會(huì)遺傳性骨病副組長(zhǎng)，中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)系統(tǒng)生物專(zhuān)委會(huì)委員和國(guó)家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心腦膠質(zhì)瘤理事等。

師從諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Brian Kobilka教授，從事圍繞神經(jīng)內(nèi)分泌疾病相關(guān)GPCR機(jī)制研究和創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)，曾獲任美國(guó)密歇根大學(xué)安娜堡分校助理教授職位。杜教授已發(fā)表80余篇高質(zhì)量科研成果，特別近五年以通訊作者在Cell, Science, STTT, Cell Res, Cell Dist, Cell Rep, PNAS, APSB, JACS, Nature Comm, Science Adv和PLOS Biol等國(guó)際一流期刊發(fā)表了多項(xiàng)科研轉(zhuǎn)化成果，也與多家上市生物醫(yī)藥公司開(kāi)展技術(shù)攻關(guān)合作。

?